Pittsburgh, inizio anni 2000. Brian Kinney incontra fuori da una discoteca il diciassettenne Justin Taylor e lo porta a casa con sé, iniziandolo alla sua vita sessuale. Justin si innamora subito di Brian del quale sembrava essere innamorato anche Michael Novotny, amico di gioventù di Brian e sfortunato in amore e vita sessuale come gli amici Emmett Honeycutt e Ted Schmidt. Nel frattempo Melanie Marcus e la sua compagna Lindsay Peterson (precedentemente resa gravida dalla donazione di sperma da parte di Brian) diventano mamme del piccolo Gus.

Justin, innamorato di Brian, inizia a perseguitarlo e inseguirlo ovunque; la madre del ragazzo scopre la sua omosessualità e la accetta con fatica, grazie anche all'interessamento di Debbie Novotny, la madre di Michael. Il padre non è altrettanto comprensivo e Justin è costretto ad andare a vivere fuori di casa. In seguito i due genitori divorziano e Justin va a vivere permanentemente da Brian. Grazie al suo innato talento per le arti figurative, viene ammesso all'Università delle belle arti di Pittsburgh.

Michael nasconde la sua omosessualità al lavoro e frequenta per un breve periodo una sua collega, ignara del fatto che sia gay. Va a convivere per quasi un anno con il medico David Cameron, che però lascia quando questi si trasferisce fuori città. In seguito conosce e sposa Ben Bruckner, un professore universitario sieropositivo, e con lui salva e adotta un ragazzo di strada. Michael lascia il suo lavoro da commesso per dedicarsi a tempo pieno alla sua passione per i fumetti: compra una fumetteria e inizia a produrre, grazie alle abilità da disegnatore di Justin, un comic chiamato Rage (Furore).

Ted ha problemi a trovare un uomo e intraprende inizialmente una storia d'amore travagliata col tossicodipendente Blake. Viene licenziato dal suo lavoro come contabile perché sorpreso a guardare porno sul posto di lavoro e diventa manager di un sito web dedito proprio alla pornografia. Si innamora dell'amico Emmett, presto ricambiato; quando però perde il lavoro cade in depressione e ha una brutta esperienza con le droghe, il Crystal in particolar modo, che lo costringe a farsi ammettere in una casa di cura, dove a sorpresa ritrova Blake che nel frattempo si è disintossicato ed ha intrapreso il lavoro di consulente contro le dipendenze.

Emmett si convince di poter "guarire" e tornare etero frequentando un gruppo della Chiesa; presto si rende conto di amarsi così com'è e abbandona l'idea. Lavora per un certo periodo di tempo per il sito pornografico di Ted, sotto lo pseudonimo di Fetch Dixon, diventando una celebrità nell'ambiente LGBT.

Linz e Mel invece entrano in crisi a causa di Brian che non rinuncia ai diritti di genitore su Gus, impedendo a Mel di adottarlo e facendo sì che ella si senta sempre più esclusa dal nucleo famigliare. In seguito Brian decide di firmare i documenti; le due donne si sposano (anche se senza riscontro legale) e decidono di avere un secondo figlio, questa volta con l'ausilio di Michael, da cui nascerà una figlia chiamata poi Jenny Rebecca. Alla fine della quinta serie, subito dopo l'attentato al Babylon, decidono di trasferirsi in Canada.

I controversi percorsi narrativi esplorati hanno incluso: il coming out, il matrimonio tra persone dello stesso sesso, l'uso e l'abuso di droghe per divertimento, l'adozione da parte di coppie dello stesso sesso, l'inseminazione artificiale, i vigilanti, le aggressioni contro i gay, il sesso sicuro, la sieropositività, la prostituzione minorile, i ministri di culto gay, la discriminazione sul posto di lavoro basata sull'orientamento sessuale, l'industria pornografica di Internet e i bug-chasers (individui sieronegativi che secondo la leggenda urbana cercano attivamente di diventare sieropositivi).

La serie si è fatta notare per la descrizione, in qualche modo franca, del modo di vivere e del sesso gay: le scene provocatorie abbondano a partire dal primo episodio che contiene la prima scena di sesso (che include masturbazione reciproca, sesso anale, e rimming) tra due uomini. Va comunque rilevato che nella quinta stagione la serie abbandona il tono scanzonato e irriverente dei primi episodi, dando maggior rilevanza alle grandi questioni politiche e sociali legati all'universo gay.

Malgrado la franca descrizione dell'uso di droga e del sesso promiscuo nel gay club, non si è mai manifestata l'attesa reazione dei conservatori.

Su Showtime dopo ogni episodio appariva sullo schermo l'avviso: «Queer as Folk è una rappresentazione delle vite e degli amori di un gruppo di amici gay. Ciò non significa che rifletta tutti gli aspetti della società omosessuale». In Canada veniva invece trasmesso prima di ogni messa in onda e dopo gli spot pubblicitari il messaggio: «Questo spettacolo contiene scene di nudo, linguaggio esplicito e riferimenti sessuali: la visione è consigliata ad un pubblico adulto».

La serie divenne velocemente lo spettacolo numero uno di Showtime negli Stati Uniti: inizialmente rivolto ad un pubblico gay maschile, in seguito una considerevole fetta di spettatori si è rivelata essere costituita da donne eterosessuali.

La trasmissione ha avuto grande successo d'ascolto sia per la statunitense Showtime che per la canadese Showcase. Quest'ultima dovette allungare la messa in onda fino a un'ora e dieci minuti ad episodio per farci stare tutti gli spazi pubblicitari richiesti.

La messa in onda della serie TV Queer as Folk è stata più volte sabotata: è stato possibile vedere le prime tre stagioni e alcuni episodi della quarta su Gay.tv (canale satellitare) in lingua originale con sottotitoli in italiano. La serie è cominciata ad andare in onda dal 2002, dopo la serie originale inglese. La serie statunitense ha subito vari cambiamenti nella programmazione serale e notturna su questa emittente: ci sono state delle repliche di molti episodi e l'interruzione verso la fine della quarta stagione per «cause di forza maggiore». In un secondo momento la programmazione di Queer as Folk è stata spostata su Sky ed il canale Jimmy: la serie questa volta è stata presentata con un doppiaggio in italiano e riproposta per intero dalla prima stagione. Queer as Folk è stata poi trasmessa sul canale digitale terrestre Iris, in terza serata, dal lunedì al venerdì, per buona parte dell'inverno, per poi andare in onda a tarda notte a partire dalla primavera del 2008.